Intro.
[임상시험기초지식]은 대학원 수업 ‘임상시험자료분석’ 강의를 듣기 전에
교수님께서 시청을 추천하신 영상들의 내용을 정리한 것이다.
임상시험이란
임상시험(Clinical Trial)은 「실험」이다.
임상시험은 신약/의료기기/새로운 치료법 등에 대해,
1) 안전한지?
2) 효과가 있는지?
즉 안전성과 효용성을 검증하는 시험이나 연구를 말한다.
신약 기준으로…
새로 개발된 신약을 검증하지 않고 인체에 사용할 순 없다.
그런데 검증과정인 임상시험 역시 최종적으로는 인체를 대상으로 진행하게 된다.
그러므로 아무 의약품에나 임상시험을 허락할 수 없으며 매우 까다로운 규정과 통과 절차를 갖는다.
임상시험의 단계
기본적인 단계:
비임상(구 전임상) - 1상 - 2상 - 3상 - (4상)
보통 3상 임상시험까지 통과가 되면 시판이 가능하며,
시판 이후의 효과 검증을 4상 임상시험이라 하나 자주 사용하는 표현은 아니다.
비임상 preclinical trial
: 주로 동물실험. 동물 안전성 여부를 검증
돼지나 쥐, 원숭이 등의 동물에게 먼저 실험하여,
약물 농도에 따른 독성, 치사량 등을 확인한다.
- 그런데 사람이 동원되는 임상시험 단계부터는 수조원 이상에 이르는 천문학적 비용이 발생하므로 전임상 단계에서 효용성과 안전성이 충분히 검증된 신약만이 ‘임상시험’ 단계로 넘어갈 수 있다.
그러나 사람과 동물은 엄연히 다르다…
동물에게 매우 효과적이더라도 실제로 사람에게도 먹히는 약으로 이어지지는 않는다.ex) 항암제 - 동물에게 매우 안전함이 검증되어, 전임상 단계를 통과했다해서
이를 바로 환자에게 투여할 수 없다.사람과 동물은 가진 장기와 생리, 효소, 약물 반응도 다 다르기 때문에
동물에게 안전한 약물이 사람에게는 안전하지 않을 수도 있다.
반대로 동물에게는 위험하나 사람에게는 전혀 무해할 수도 있으나…
그렇다고 해서 동물에 대한 위험성이 확실하다는 약물을 투약할 사람이 있겠는가?
1상 임상시험
: 소수(10~20명)의 건강한 성인(환자 아님!)을 통한 실험.
소수의 표본으로 실험을 하되 리스크(사람에게)가 가장 큰 단계이므로
약물의 투여량을 ‘효과를 기대할만한 최소의 양’으로, 보수적으로 제한하여
최고 유효 용량을 결정한다. (어느 정도까지 약을 투여해도 괜찮은가?)
cf) 사람마다, 성별마다 약리학적 성질이 다르다…
ex) 어린 아이와 노인의 대사 / 여성의 임신
방법: 극소량에서 점차 증량하여 체크…
ex) 건강한 성인에게 n알까지는 문제가 없다면 -> 환자에게는 n알 미만으로 투여.임상1상은 효용성이 아닌, 인체에 대한 안전성 검증에 집중한다.
임상1상을 통과하지 못한다는 것은 효과를 떠나 안전하지 않다는 것이다.
그러나 안전성 기준을 통과하는 것은 크게 어렵진 않으므로 50%는 통과한다.
2상 임상시험
: 한정된 인원의 환자(10~150명, 혹 100~500명)로 진행되는 실험.
이미 1상에서 안전성은 검증되었으므로, 이제 신약이 실제로 ‘효과가 있는지’를 본다.
- 방법: 꼭 대조실험 ~ 대조군이 있어야 한다. 이는 매우 어려운 문제.
대조군에게는 기존의 치료법, 혹은 placebo
(: 생김새와 크기가 같으나 효과 성분은 없는, 100% 매개체)를 투약하여 비교해야한다.
실제 암환자에게 placebo를 준다? 이는 비윤리적인 문제…
치료를 하지 않으면 안되는 경우는 꼭 placebo가 아닌,
기존에 알려진 치료법을 써서 신약과 비교해야 함.그러므로 - 기존 치료법이 많이 확립된 분야일수록 신약 개발이 어렵다.
시장에서 기존 치료약과 경쟁할 수 있어야 하므로 어떻게든 효과가 앞서야 상업성이 확보된다.
최종 결과 판단은 항상 맹검법(blind)을 적용한 뒤 진행해야 한다.
ex) 실험자가 본인이 만든 약을 안다면… 편애할 수밖에 없는 것이 사람이다.
불공정한 연구를 피하기 위해 약을 받는 사람도,
주는 사람도, 효과를 판단하는 사람도 이 약이 어떤 약인지 모르도록 하는 것이 맹검법.통과 기준 - 아주 드라마틱한 효과가 아니더라도,
기대한 효과를 일정 부분, 30~40%라도 만족시킨다면 임상2상에서는 신약의 효과가 있다고 본다.
그럼에도 2상부터는 보통 10~20% 내외로, 통과율이 많이 낮아진다.
그러므로 2상을 통과했다는 것도 큰 의미가 있다.
3상 임상시험
: 1,000 ~ 10,000명(보통 1,500명 이상)까지 동원되는 본격적인 임상시험.
효과가 있다는 것은 2상에서 보았으니, 신약의 효과가 대중적으로도 유의한지를 검증한다.
또한 실제로 신약이 시판 되었을 때 시장에 미칠 영향과 시판 결과를 예상한다.
약효 확인과 부작용 검사 ~ 사람 수를 많이 늘려야 적은 양(0.1%)의 부작용이라도 확인 가능.
여러 의료기관에서 수많은 환자들을 모아 체크.방법: 맹검법(blind)으로 효용성과 부작용을 검사.
3상까지 통과하여 판매되는 약은 천개, 만개 중에 하나 될까 말까 ..
cf) 탈리도마이드(Thalidomide) 사태처럼 통과했음에도 부작용을 예상하지 못한 경우도 있다.
- 약물의 적정 투여량을 구하고, 실제로 어떤 이상반응이 없는지를 면밀히 확인하며
안전성과 효용성을 더욱 까다롭게 검증하므로 통과율이 낮다.
몇년 전 기준으로 3상단계에 진출한 약 중 20~30%만이 통과되었다.
현재는 더 많은 신약들이 개발되고 있으므로 통과율이 다를 수 있다.
(약이 더 많으므로 통과율이 낮아질지, 혹은 기술의 발전으로 통과율이 더 높아질지?)
cf) 아직까지 치료법이 없는 중병을 앓고 있는 절박한 환자들 ~
신약이 아니라면 치료에 대한 일말의 희망이 없는 불치병 등을 앓는 환자들에게는
아직 통과하지 않은 3상 단계의 신약도 처방 가능하다.
그러나 이는 예외적인 경우이며 아직 시판되지 않은 것이다.
4상 임상시험 (판매 후 부작용 조사, PMS)
: 신약 시판 이후의 성과를 확인하는 과정.
PMS = post-marketing surveillance
1상 $\to$ 2상 $\to$ 3상 $\to$ 4상의 느낌보다는
{ 1상 $\to$ 2상 $\to$ 3상 } / 4상으로, 신약 출시 이후의 모니터링 개념.신약 개발은 시판으로 끝나는 것이 아님. 시판 이후 대중들에게 널리 퍼지며
시장에는 어떤 영향을 주는지, 3상단계까지 예상하지 못한 다른 문제는 없는지 확인해야 한다.
빈도가 0.1% 이하인 독성은 찾아내지 못할 수 있으므로 계속 감시해야 한다.
최소 2~3년간 시판 후 이상이 없어야 완전한 신약으로 인정이 된다.정정: 세상에 완전한 신약이라고 부를 수 있는 약은 없다. 3상이 통과되어 시판이 허가되면
그 때부터 시험약이 아닌 신약인 것이고, 시장에 남아있는 한 안전성 정보 모니터링은 계속된다.
다만 시장에서 오래 살아남은 약은 곧 그만큼 안전성이 검증되었다고 볼 수 있다.
이처럼 시판된 약은 수많은 검증의 허들을 지나온 약이므로 믿을 수 있다.
반면 검증되지 않은 약은 혹 누군가에게 좋은 효과가 있었더라도
나에게도 효과가 있을지, 그리고 어떤 위험이 있을지 전혀 알 수가 없다.그러므로 부자는 차를 살 때 새 차를 뽑지만, 약을 살 때는 헌 약을 산다는 말이 있다.
고작 몇백, 몇천명의 사람들만이 사용했던 약을 바로 쓰려하지 않을 것이다.
나온지 10년이 지난 약을 지금 살 수 있다면 최소 10년간 그 안전성이 검증되었다는 것이다.