Intro.
[임상통계학]은 대학원 수업 ‘임상시험자료분석’ 강의를 듣고, 그 주요 내용을 정리한 것이다.
0.2 3상 임상시험 진행순서
가장 먼저 할 일은 임상시험계획서 (Protocol)을 작성하는 것이다.
임상시험을 잘못 계획하면 (= 임상시험계획서를 잘못 작성하면)
엄청난 비용을 들이고도 과학적으로 타당한 결론을 얻지 못하게 된다.
모든 임상시험은 원칙적으로 임상시험계획서에 적혀진 그대로 수행되어야만 하며,
통계분석도 마찬가지이다.
Q. 이와 관련된 법령이 있나? 이 원칙을 위반한 경우 어떤 처벌이 있는지?
그러나 임상시험도 결국엔 사람이 하다보니 원칙대로 되지 않는 경우도 있다고 한다. (later)
그러므로 임상시험계획서를 철저히 준비해서 잘 작성하는 것은 너무나 중요하다.
못 물리기 때문…
임상시험계획서에 대한 승인 신청
임상시험계획서를 다 작성했다면 다음 두 기관으로부터 승인을 받아야 한다.
IRB (Institution Review Board):
각 대학병원의 의과대학교수들과 통계전문가(1명)로 구성된 IRB가
해당 임상시험에 참여하는 환자에게 어떠한 권익 침해 / 위험이 없는지 검토한다.이러한 심사가 없다면 환자가 마루타 취급을 받을 수도 있다.
식품의약품안전처:
임상시험계획서를 검토하여 과학적인 타당성을 확인한다.
두 기관 모두 이상이 있다고 판단되면 임상시험계획서의 수정을 지시하고,
Sponsor-임상시험 의뢰자(제약회사, 대학병원)는
그에 따라 계획서를 수정한 후 다시 제출하여 승인을 받아야 한다.
이러한 과정은 여러 번 반복될 수 있으며, 최종 두 기관의 승인을 모두 받아야만
임상시험계획서가 완료된 것이며, 임상시험을 시작할 수 있게 된다.
임상시험계획서가 완료되어 임상시험을 시작한다면
본 임상시험에 적합한 환자를 모집해야 한다. 모집 수단으로는
1) 광고지(지하철 등에 붙은 임상시험 환자 모집 광고지를 본 적이 있을 것이다.)와
2) 연구자(보통 대학병원 의사)가 자신의 환자에게 참여를 권유하는 경우가 있다.참여 의사를 보이는 환자에게는 본 임상시험의 특징을 상세히 설명해야 하고,
환자는 본인의 의사에 따라 참여 동의서에 서명한 뒤 참여할 수 있다.비임상 단계의 동물실험과 1상 이상의 임상시험의 가장 큰 차이는 참여 의사의 반영이다.
명심할 점은 모든 환자가 같은 시점에 임상시험에 참여하는 것은 아니라는 점이다.
먼저 참여 의사를 밝힌 환자부터 순서대로 임상시험을 시작하게 된다.ex) 1월부터 6월까지, 3개월짜리 임상시험이라면: 의사를 밝힌 환자순으로
1월(~3월)$\to$2월(~4월)$\to$3월(~5월)$\to$4월(~6월)에 투입되고,
마지막 환자의 임상시험이 끝날 때 전체 임상시험이 종료된다.참여 동의서에 서명한 환자는 우선 여러 가지 검사를 시행하여
선정기준과 제외기준을 통과하는지 확인한다.
이를 만족시키지 못하는 환자는 임상시험에 참여할 수 없다.선정기준과 제외기준을 통과한 환자는 드디어 임상시험에 참여하게 되는데,
먼저 무작위배정(how?는 later)으로 시험군 또는 대조군(보통 위약군)으로 배정된다.시험군에 배정된 환자는 시험약을 받고, 대조군에 배정된 환자는 대조약을 받는다.
하지만 대부분의 경우 이중맹검(double-blinded, 주는 사람까지도 위약 여부를 모름)이므로
환자는 자신이 받은 약이 시험약인지 대조약인지 알 수 없다.위약은 시험약과 모양과 크기, 색 등 모든 겉모양을 동일하게 만들어야 하며,
맹검이 깨진 임상시험은 망한 임상시험이라 할 수 있다. (맹검을 하지 않는 예외도 있음)환자는 일정 시간 간격(ex 매월)으로 병원을 방문하여
여러 검사를 통해 여러 결과값(data)들을 측정하게 된다.그러므로 마지막 환자의 결과값 측정이 끝난 뒤에 임상시험을 종료하게 되는 것이다.
임상시험이 종료한 뒤
그러나 이렇게 얻어진 데이터를 가지고 바로 통계분석을 수행하지 않는다.
그 전에 데이터에 이상이 없는지 먼저 면밀히 검토하고 이상이 없는지 확인해야 한다.
의문이 생기면 원 자료를 확인하고, 수정이 필요하면 수정해야 한다.ex) 쉬운 예로, 환자의 키 height를 측정한 값이 500cm를 넘는다면
자료에 이상이 있다는 것을 우리 모두 알 수 있겠지만
특정 수치들에 대한 이상 여부 판단은 의학 지식이 있는 전문가만이 할 수 있으며,
상당한 시간이 소요된다.데이터에 대한 모든 검토가 끝나면 ‘lock’을 건다.
이는 데이터를 read-only 파일로 변환함으로 누구도 더이상 데이터를 수정할 수 없게 만들어
분석 결과의 신뢰를 높이는 것이다. 데이터는 이 과정 이후에 통계전문가에게 전달된다.이 때 code break을 하는데, 이는 임상시험에 있어 암호와 같은 무작위배정표를 통해,
각 환자들이 받은 약이 시험약인지 대조약인지 적힌 code를 깬 뒤 데이터와 merge하여
이 때부터 각 환자들이 시험군, 대조군 중 어디에 속하는지 알 수 있게 된다.이제 본격적으로 시험군과 대조군을 비교하는 통계분석을 실시할 수 있다.
ex) two-sample t-test / ANCOVA / logistic regression / Cox regression 등을 수행한다.실시한 통계분석에 대해 결과보고서를 작성한다.
시판 허가를 받고자 하는 (3상) 임상시험의 경우 결과보고서를 식약처(또는 FDA)에 제출한다.
해당 기관은 결과보고서를 검토하여 시판 허가 여부를 결정한다.
(가끔 존재하는) 애매한 경우에는 외부 심사위원(교수님 포함)으로 이루어진
중앙약사심의위원회를 소집하여 의견을 듣는다.- 결과보고서를 논문 형식으로 요약하여 학술지에 제출한다.
- 연구자의 주 관심 (경제적 이익은 회사의 관심)
시판 허가를 받는다면
식약처(또는 FDA)로부터 시판 허가를 받으면
제약회사는 시험약을 대량생산하여 시중에 판매할 수 있게 된다.그러나 식약처의 승인만 받은 단계는 ‘비급여’로서,
아직 의료보험이 적용되지 않아 약값이 매우 비쌀 가능성이 높다.
이 때 회사는 ‘급여’를 건강보험심사평가원(이하 심평원)에 신청하고,
심평원이 이를 승인하면 신약에 대한 의료보험 혜택을 받게 된다.ex) 항암제의 경우, ‘급여’로 인정 받으면 약값의 5%만 환자가 부담하게 된다.